Spravato, Esketamina intranasal:
El primer psicofármaco basado en la ketamina aprobado en España
Rodrigo Tinajas Rosado
Historia de los fármacos ketaminérgicos en el uso clínico
La ketamina fue sintetizada por Stevens en 1962 y se autorizó en 1970 para su uso clínico en los EE.UU como anestésico. Desde entonces se han realizado investigaciones en torno a la ketamina tanto en humanos como en animales, siendo importante el desarrollo como fármaco anestésico epidural de niños y animales. En 1965 se realizaron los primeros ensayos con el fármaco y se propuso el término de «anestésico disociativo».
En la década de los años 80 comenzó la administración humana de la ketamina por vía epidural, a finales de esta década se estudió su efecto clínico y farmacocinético.
En la última década, la ketamina sigue siendo objeto de investigación científica en el campo de la anestesiología humana y animal, llegando a investigarse y aceptarse su uso clínico intranasal en patologías psíquicas tales como la depresión o el trastorno de estrés postraumático (Cruz A. y cols, 2009).
Características generales de la esketamina intranasal
La Ketamina es un (clorhidrato de 2-(o-clorofenil)-2- (metilamino) ciclohexanona, anestésico disociativo de acción ultracorta, derivado de la fenciclidina, único antagonista del receptor NMDA utilizado en la práctica clínica. En el ámbito clínico, la ketamina produce tanto anestesia local como general muestra interacción significativa con los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), opioides, monoaminérgicos, muscarínicos, adrenorreceptores alfa-2, de los canales de potasio y sodio, y los canales voltaje sensibles al calcio. Existe ésta en dos enantiómeros, la (R)-ketamina y la (S)-ketamina (esketamina, Spravato comercializado recientemente), que actúa como un antagonista no selectivo y no competitivo en el receptor NMDA antes mencionado. Se ha encontrado que la (S)-ketamina demuestra una afinidad aproximadamente cuatro veces mayor por el sitio de unión del receptor NMDA en comparación con la (R)-ketamina (Sanders & Brula, 2021).
Su carácter disociativo se refiere a la naturaleza de acción analgésica que produce la ketamina en sus dos enantiómeros, siendo sustancialmente diferente a la de otros anestésicos, produciendo un estado de consciencia, somnolencia y letargo (Rivera, 1970).
A lo largo del tiempo se han propuesto varias hipótesis con diferente grado de evidencia para explicar los efectos antidepresivos de la ketamina. Muchos de estos mecanismos propuestos parecen convergentes y potencialmente trabajan en conjunto desde el nivel molecular hasta el nivel de la red neuronal para producir sus efectos antidepresivos. Varios mecanismos propuestos involucran las propiedades antagónicas de NMDAR de la ketamina, incluyendo la inhibición de ésta, que típicamente ejerce un efecto inhibitorio en los neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, dando como resultado efectos antidepresivos rápidos (Yang et al., 2018).
Otro mecanismo propuesto para explicar los efectos antidepresivos de la ketamina es la hipótesis de desinhibición, según la cual el bloqueo de los receptores NMDA por la ketamina resulta en un aumento de los niveles de glutamato extracelular. Esto ocurre por el bloqueo preferencial de los receptores NMDA en las interneuronas GABAérgicas, desinhibiendo la descarga de las neuronas piramidales y aumentando la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria en la corteza prefrontal medial y otras regiones cerebrales importantes para la regulación del estado de ánimo. También es importante la señalización secundaria en la conectividad y plasticidad neuronal para explicar los efectos antidepresivos de la ketamina.
Beneficios de la esketamina intranasal
La esketamina intranasal ha demostrado ser un tratamiento eficaz y rápido para la depresión resistente al tratamiento. Al ser administrada por vía nasal, permite una absorción rápida y directa en el sistema nervioso, lo que resulta en una acción antidepresiva más rápida en comparación con otros antidepresivos que se administran por vía oral. Además, al ser una forma de administración no invasiva, es más conveniente para los pacientes y puede ser utilizada en un entorno ambulatorio, lo que reduce el tiempo de inactividad y mejora la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, se requieren más investigaciones para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de la esketamina intranasal (AEMPS, 2023).
Efectos secundarios o consecuencias adversas de la esketamina intranasal
Sus principales flaquezas residen en la precariedad con la que se ha mercantilizado con respecto a otros psicofármacos y la falta de consenso que ha habido con el tiempo con respecto a su efectividad y uso. La esketamina intranasal puede causar efectos secundarios como dolor de cabeza, mareo, ansiedad, náuseas, vértigo, boca seca, constipación, diarrea, sueño, dificultad para concentrarse, alucinaciones, confusión, agitación, hipertensión, taquicardia, sudoración, dolor de pecho, temblores, irritabilidad, trastornos visuales y del equilibrio. Por último, mencionar su falta de estudio en diferentes poblaciones y posibles efectos a largo plazo debido a su reciente investigación (AEMPS, 2023).
Bibliografía
Centro de información online de medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS): http://www.aemps.gob.es
Cruz, A. y cols. (2009). FARMACOLOGIA Y USO CLINICO DE LA KETAMINA. Revista CES Medicina Veterinaria y Zootecnia, 4, 68-79.
E-ISSN: 1900-9607.
Rivera, O. A. (1970). Anestesia Disociativa con Clorhidrato de Ketamina (Ketalar) (ESTUDIO CLÍNICO DE 300 CASOS). Revista Médica de Honduras, 38, 181-190.
Sanders, B., & Brula, A. Q. (2021). Intranasal esketamine: From origins to future implications in treatment-resistant depression. Journal of Psychiatric Research, 137, 29-35. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2021.02.020
Yang, Y., Cui, Y., Sang, K. et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317–322 (2018).
https://doi.org/10.1038/nature25509